PLOS Pathogens | 四川农业大学程安春团队揭示鸭瘟病毒免疫逃逸新机制

鸭瘟是由鸭瘟病毒（DPV）引发的急性、热性、出血性烈性传染病，对鸭、鹅等水禽养殖业造成持续性、大规模的经济损失。当前临床使用的鸭瘟疫苗难以提供完全的免疫保护，且针对该病毒尚无特效治疗药物，因此深入解析鸭瘟病毒的致病机制、厘清病毒与宿主的相互作用关系，是实现鸭瘟精准防控、保障水禽产业健康发展的核心科学问题。鸭瘟病毒感染宿主后会诱发严重的免疫抑制，但其逃逸宿主先天免疫应答的分子机制，长期以来尚未得到明确阐释。

近日，四川农业大学动物医学院、西南动物疫病防控技术工程研究中心程安春教授与田斌副教授团队，在病原学国际权威期刊PLOS Pathogens在线发表了最新研究成果，首次揭示了鸭瘟病毒逃逸宿主先天免疫的全新分子机制。该研究证实，鸭瘟病毒特有蛋白 LORF2 可通过劫持宿主 E3 泛素连接酶 RNF34，介导关键免疫转录因子 IRF7 发生泛素化降解，进而阻断干扰素 β（IFN-β）及下游抗病毒因子的合成，最终助力病毒实现免疫逃逸并完成复制增殖，为疱疹病毒家族的免疫逃逸策略研究提供了创新性理论视角。

先天免疫是宿主抵御病原体入侵的首道屏障，其中 cGAS-STING 通路是识别 DNA 病毒并启动干扰素抗病毒应答的核心通路。但禽类 E3 泛素连接酶对该通路的调控机制，尤其是在 DNA 病毒感染过程中的功能，一直是领域内的研究空白。该研究通过系统性筛选，首次鉴定出宿主蛋白 RNF34 是 cGAS-STING 通路的关键负调控因子，功能实验验证表明，过表达 RNF34 可显著抑制 DNA 模拟物 poly (dA:dT) 或 cGAS/STING 激活的干扰素信号通路。

研究团队借助免疫共沉淀、间接免疫荧光等技术，证实 RNF34 可与 cGAS-STING 通路核心蛋白 cGAS、STING、TBK1 及鸭源 IRF7 直接相互作用，并通过蛋白酶体、自噬、凋亡三种途径，促进上述靶蛋白降解，从而全面抑制下游干扰素信号。在鸡胚成纤维细胞中的平行实验进一步证明，鸡源 RNF34 同样具备免疫抑制功能，提示该调控机制在禽类物种中具有进化保守性。作为 E3 泛素连接酶，RNF34 的免疫抑制功能严格依赖其催化活性。研究发现，RNF34 可对 cGAS、STING、IRF7 进行位点特异性泛素化修饰：催化 cGAS 发生 K11 连接的多聚泛素化，催化 STING 发生 K11、K33 连接的多聚泛素化，催化 IRF7 发生 K11、K48 连接的多聚泛素化，最终介导靶蛋白降解。

研究进一步发现，鸭瘟病毒感染可上调 RNF34 的表达，RNF34 过表达能促进病毒增殖，敲低 RNF34 则显著抑制病毒复制。且 RNF34 在病毒感染中具有高度靶向性，仅特异性逆转 DPV 诱导的 IRF7 降解，不影响 cGAS 和 STING 的降解过程。通过亲和纯化联合质谱分析，团队筛选出病毒独有蛋白 LORF2 为关键作用因子，证实 LORF2 可强效抑制先天免疫，特异性结合并促进 IRF7 降解，且该过程完全依赖 RNF34。团队还鉴定出 IRF7 上 K51、K453 两个赖氨酸位点，是 LORF2 招募 RNF34 介导降解的关键位点。细胞水平实验显示，敲低 LORF2 可显著抑制鸭瘟病毒增殖，阻断病毒介导的 IRF7 降解与 IFN-β 抑制效应，直接证明 LORF2 是病毒复制必需的关键免疫抑制蛋白。该研究系统阐明了鸭瘟病毒通过LORF2-RNF34-IRF7轴介导泛素化降解、拮抗宿主先天免疫的新型逃逸机制，既为鸭瘟致病机制解析与防控药物研发提供了核心理论支撑，也为疱疹病毒的免疫逃逸研究开辟了全新方向。

该研究由国家自然科学基金、国家现代农业（水禽）产业技术体系及成都市科技局项目资助。程安春教授为通讯作者，博士研究生田燕鸣与田斌副教授为共同第一作者。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42030364/

doi: 10.1371/journal.ppat.1014174.